癌基因RAS是首个被发现的人类癌基因，主要有KRAS，HRAS和NRAS 3种亚型。RAS突变引发的癌症约占人类癌症的30%，其中KRAS突变导致的癌症占所有RAS突变的85%，在胰腺癌（90%）、结直肠癌（30%～50%）、非小细胞肺癌（15%～20%）等致命癌症中普遍存在。常见的KRAS突变位点包括G12（83%）、G13（14%）、Q61（2%），主要突变类型有G12D（33%）、G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。KRAS蛋白实质是一种小的GTP酶，在细胞内当它与GDP结合时，处于失活状态（KRAS OFF），当它与GTP结合时，处于激活状态（KRAS ON），影响多条包括MPAK，PI3K，Ral-GEFs等下游信号通路，因此KRAS蛋白在调控细胞生长、增殖、分化、凋亡等生命活动中发挥着重要作用。KRAS的突变与肿瘤的发生有着密切关系，KRAS突变后，与GTP的结合不需要外界信号传递刺激，可保持持续活化状态，并影响下游信号通路，导致细胞大量增殖和恶性转化，且对肿瘤微环境也有一定的影响。因此靶向KRAS突变蛋白是治疗癌症的一种重要手段。目前已有多种KRAS共价抑制剂处于临床开发和应用阶段，其中针对G12C抑制剂如安进公司的Sotorasib和Mirati公司的Adagrasib已批准上市，但目前对于KRAS G12D、KRAS G12V等常见突变体的抑制剂研究仍然面临重大挑战，且已获批药物随之而来的耐药性等问题也为KRAS抑制剂的研究带来了新的困难。北京志健金瑞生物医药科技有限公司，通过基于结构的差异化药物设计方法，开发了对KRAS多个突变均有抑制效果的pan-KRAS抑制剂，不但有望克服现有共价KRAS抑制剂耐药问题，同时还可作用于KRAS激活态，使已经处于激活状态的KRAS不能发挥生物学效应，进而切断KRAS下游信号的传递，与KRAS（OFF）抑制剂相比，本公司立足更高效KRAS活性抑制，更大适应症范围开发的泛KRAS抑制剂，已获得极高活性先导化合物，并正进一步加速推进至PCC，有望快速IND达成。