作用机制：

RET激酶的生理和致癌活化

RET的致癌激活通过两种遗传机制发生:体细胞RET融合，

体细胞和生殖细胞RET突变 2020. Carcinogenesis

结构模型显示RET抑制剂与RET中的G810R/S/C/V溶剂

前沿突变之间的相互作用抑制了药物与靶位点的结合。

2020 . J Thorac Oncol ; 2020. NACLC

RET 基因发生点突变或与其他基因发生融合突变可促使RET突变蛋白逃脱配体调控，自我磷酸化强化、信号转导功能增强，进而持续激活参与正常细胞分化和增殖的下游信号通路，如RAS、MAPK、PI3K和JAK-STAT通路，诱发肿瘤发生与发展。

APS03118是一种高度选择性、ATP竞争性的小分子RET抑制剂，可逆性非公价结合于RET蛋白ATP结合位点，阻断ATP与靶蛋白结合并阻止RET下游信号传导，进而抑制肿瘤生长。并且由于APS03118的独特结构，避免了与溶剂前沿突变位点的相互作用，对现有选择性RET抑制剂引发的耐药同样有较好的治疗效果。

适应症：

现有研究表明，APS03118具备对RET突变的泛癌种治疗潜能，对相关多种实体瘤有效。在发病率最高的非小细胞肺癌中有约1-2%的患者有RET融合及重排，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。在甲状腺癌患者中，90%的甲状腺髓样癌可检测出RET基因突变，10％-20％的患者会出现RET基因融合。此外低于1%多种实体瘤如胸膜间皮瘤，结直肠癌、食管癌、乳腺癌、胰腺癌及胰腺癌等会出现RET基因融合。从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球约7-8万晚期实体瘤患者能从RET抑制剂单药疗法中受益。此外，RET抑制剂已显示出与其他靶向疗法（如靶向EGFR抑制剂耐药后RET突变）的协同作用，有潜力与多种靶向癌症疗法产生协同效应，成为RET突变诱导的无应答及难治性患者治疗的首选药物。